朱元璋消滅割據勢力是建立明朝的軍事策略之一。1360年5月，陳友諒勾結張士誠，準備順流而下，東西夾擊朱元璋的根據地應天府。陳友諒在采石殺徐壽輝做了皇帝后，政治上把矛頭指向朱元璋，順流而下，東取應天，在龍灣遭到大敗，逃到江浙，朱元璋乘勝取太平、安慶。朱元璋在皖南，浙江地區(qū)占領了許多城市，穩(wěn)住了南方陣地。劉基向朱元璋建議：應先滅陳友諒，陳氏滅，張士誠孤立，一舉可定，然后北向中原。朱元璋對西線陳友諒采取了一系列進攻。1361年，陳友諒再次反撲，又遭失敗，他的許多部將投降了朱元璋。1363年4月，陳友諒竭盡全力做最后的掙扎，舉兵包圍洪都(今南昌),爆發(fā)了鄱陽湖大戰(zhàn)。他選擇了朱元璋北上救援小命王尚未回師的時刻，統(tǒng)兵60萬攻洪都。7月，朱元璋親率20萬大軍來救，陳友諒退至鄱陽湖迎戰(zhàn)。朱元璋采用火攻戰(zhàn)術，乘風縱火，經過兩天激戰(zhàn)，陳友諒失敗，艦船被燒數百艘，兩個弟弟和許多將領被燒死。8月，陳友諒在逃往武昌突圍時被射死，結果全軍潰敗。1364年2月，其子陳理投降，漢政權滅亡。朱元璋的西部得以安定。朱元璋在消滅了陳友諒后揮師東進。1365年，朱元璋派徐達為大將軍，先攻取高郵、淮安，接著攻占湖州、杭州。1366年8月，朱元璋又命徐達為大將軍、常遇春為副將軍，率軍20萬進攻張士誠。1367年9月，攻克平江(今蘇州),張士誠被俘送應天，自縊死。張士誠割據勢力被消滅，使朱元璋擺脫了東西兩側遭受夾擊的困境，他可以集中力量對付方國珍了。朱元璋滅張士誠時，方國珍惶恐不定，他自知難保，準備下海逃跑。1367年9月，朱元璋派兩路大軍進攻方國珍，方國珍逃入大海。朱元璋大將湯和率軍追擊，方國珍黔驢技窮，被迫納款投降。從9月到11月，前后不過3個月，方國珍這股割據勢力被平定，浙江一帶收復。1371年，朱元璋命湯和為征西將軍，進攻重慶，明玉珍子明升投降，夏亡。除此之外，南方主要有效忠元朝割據福建的陳友定、割據廣東的何真，這兩股割據勢力分別在1367年和1368年被消滅。云南王把匝剌瓦爾密是元朝的殘余勢力，直到1381年才被消滅。至此，南方被平定。